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端羧基酯交换法合成生物可降解的高分子量聚乙二醇
发布时间：2020-09-03     作者：harry   分享到：
聚乙二醇（PEG）据其无毒无味，抗核蛋清离心分离和非免役原性，是制药企业工业品中选用大都的菌物整合物最为。PEG链与菌物活性酶**东西（比如说，**核蛋清，多肽和另外**原子）的共价联系（誉为PEG化）能增强这样的**的菌物稳固性和菌物重复时段。为此，PEG极具“隐遁”负效应，可尽量不要癌细胞夺取反应，因而降PEG化偶合物的免役原性。到目前为止食品饮料和**工作局早已经提出申请了基本上聚乙二醇化**。另一的分析发掘聚乙二醇化**的功用与功效的高度依赖关系于聚乙二醇的原子量。但有必要还要注意的是，PEG在身上不可溶解，其代谢转化机制衡量于其原子量。如果低于10 kDa原子量的PEG可采用肾脏滤过反应排清，而过大原子量的PEG则可以被肝脏等**溶解，再采用肾脏确定清理，这会引致PEG在这样的感觉器官中蓄积并增强甲醇中毒的的风险。为此，适用于**使用的PEG的原子量基本上数不高出了10kDa，以保证可非常被肾小球除去。面对此毛病的**处理工作方案是将可菌物溶解的官能团获取PEG主链设计来制作而成可菌物溶解的PEG，这里面包含有高出了95％的PEG含量，为此可长期保持PEG本身就是的优秀性。据该手段，不同的分析者将酯键、酰胺键、二硫键和氯乙烯基醚等可溶解基团获取到PEG主链中。但这样的手段基本上数都想要某个功能表化的PEG的和复杂化的多步制作而成。
已经存在研究方案得出结论，可生物制品光降解的PEG应该完成餐品化的PEG二醇（市售PEG的端基基本都是羟基）和二元羧酸相互之间做出聚酯树脂树脂纤维树脂化的发生症状直接性分离纯化。而是，随着PEG聚酯树脂树脂纤维树脂化的吃力，太难完成这类路经才能得到夺分子结构量（HMW）物品。其试练是聚酯树脂树脂纤维树脂化的的发生症状的程度受限于其较小的酯化均衡性常数（~4）。另一方面，随着其不断繁殖的差向异构，按照其Carothers的实际，该聚酯树脂树脂纤维树脂化的发生症状要求应用高含量聚己内酯和**的等基团比。除此以外，PEG二醇的多分布性使其没办法化学发光法，且基本数二元羧酸随着崇高或副的发生症状而会在的发生症状整个过程中损耗掉。此类元素造成的羧基和羟基没办法可达到**的等比列，造成的了物品的分不高子结构量（基本上<20 kDa）。



【成果简介】
近期，浙江大学朱蔚璞副教授团队合作利用端羧基酯交换法合成了生物可降解的高分子量聚乙二醇。作者通过PEG二醇和过量的二元羧酸进行熔融缩聚方式合成了可生物降解的PEG。同时，作者还开发了一种新型的端羧基酯交换机制，其克服了传统酯化策略合成高分子量产物的困难，制备出分子量高达112.6 kDa的可生物降解PEG。此外，作者进一步证实了这些可生物降解PEG的性质可比拟于同等分子量的不可降解的普通PEG，并且它们的酯键裂解后可以在体内被代谢掉。相关成果以“High Molecular Weight Biodegradable Poly(ethylene glycol) via Carboxyl-Ester Transesterification”发表于Macromolecules期刊上。论文的作者为浙江大学高分子系博士研究生蔡秋泉，通讯作者为浙江大学高分子系朱蔚璞副教授，浙江大学医学院附属口腔医院李晓东研究员为共同通讯作者。



【图文导读】



Scheme 1.通过将酯键引入到PEG主链上制备可生物降解PEG




Scheme 2.两种酯交换过程的比较
（a）使用过量的二元羧酸做端羧基酯交流表现，以自动合成可微生物挥发的HMWPEG；
（b）运用团伙式链的终端羧基-酯键范围内的互换不良反应来除水吃太多的小团伙式二酸，因此接近羟基和羧基的等用量，在熔融缩聚方法下合出了可生物学分解的HMWPEG；
（c）PEG吃太多时，是因为含PEG的链段原子核量较多，不体现了可发挥性而尚未被自然排出制度，末梢羟基-酯键相互间可情况相互交互（端羟基酯相互交互），但结果原子核量找不到发展。



图一、酯交换前预聚物SA和PEG600的质谱分析
预聚体的链端是羧基封端，由于未能经由传统意义的酯化影响实现链增长期。



图二、SA和PEG600的缩聚动力学
（a）在180℃下，SA/PEG600在聚合物中的比例，数均分子量（Mn）和分子量分布（D̵）随时间的变化；
（b）在160℃(左)和180℃(右)两种温度下，ln{[COOH]0/[COOH]}与酯交换反应时间的函数关系。



 图三、可生物降解PEG的流体力学直径，抗蛋白质吸附和细胞相容性
（a）可生物降解PEG（PEG600-alt-SA，PEG1k-alt-SA，PEG2k-alt-SA，PEG4k-alt-SA和PEG10k-alt-SA）和普通PEG（PEG35k）的流体力学直径；
（b）单位重量人纤维蛋白原吸附的可生物降解PEG和PEG35k的量；
（c）可生物降解PEG和PEG35k对人血红细胞的溶血作用;
（d）可降解PEG和PEG35k存在下的MC3T3-E1细胞存活率。



图四、可生物降解PEG及其偶合物的免疫原性
（a）可生态学分解PEG偶合的牛血清蛋白酶（BSA）降了其免役原性：
（b）所采用Balb/c小鼠成为哺乳动物模式化注塑整合物和整合物-BSA偶合物，并各分为在10天和20巨星利用间接的ELISA检侧其血清中造成的表面抗原（IgG和IgM）浓度。



图五、可生物降解的PEG偶合物的药代动力学及其生物分布
（a）利用向雌性SD大鼠冠状动脉针剂水滑石物-Cy5.5偶合物（Cy5.5最为荧光标识物料）的药代牵引运动学斜率；
（b）汇聚物-Cy5.5偶合物在雌性SD大鼠人体内的器脏区域划分与门静脉给药时期的相互关系。



【小结】
阐明阐明，做者用有一种新的端羧基酯互相传递反映管理机制，适用传统艺术的熔融缩聚模式整合了菌物技术可挥发掉物的HMW PEG。该办法先需要大量的二元羧酸与PEG二醇用酯化反映生成二维码羧基封低端预聚物。而扩链则用预聚物中的终端羧基和终端酯键相互之间的端羧基酯互相传递基理去，在高温和性高压气下需用提升除大量的二元羧酸。还，做者觉得此种新方式应该突出到以挥发掉物性并同挥发掉物性二醇对于单个来整合各式各样可挥发掉物整合物。用与等级原子量的普遍PEG好于，做者还得知了可菌物技术挥发掉物的HMW PEG兼备出彩的抗蛋清质吸附剂专业能力，细胞系相融性和隐遁感觉。不仅，可菌物技术挥发掉物的HMW PEG应该菌物技术挥发掉物为小原子并从内清除，而普遍HMW PEG则可能在肾脏和肾脏中引发积少成多，然后增大了引发毒副作用反映的安全可靠隐患。为此，做者估计此种可菌物技术挥发掉物的HMW PEG在过段时间的未来职业需用作**递送的安全可靠化学物质呈现剂。
文献链接：High Molecular Weight Biodegradable Poly(ethylene glycol) via Carboxyl-Ester Transesterification（Macromolecules. 2020, DOI: //dx.doi.org/10.1021/acs.macromol.9b02177.）